Issu de la classe ouvrière de Seattle et cadet d’une famille de 8 enfants, son frère Bruce décide de lui donner des cours de basse. Alors qu’il n’était qu’adolescent, McKagan joue dans une trentaine de groupes en passant par la fonction de batteur à guitariste. Mais il faudra attendre son déménagement à Los Angeles à l’âge de 19 ans pour le voir jouer de la basse sur scène.
C’est en répondant à une annonce dans un journal local qu’il rencontre Slash et Steven Adler avec qui il formera par la suite le légendaire groupe Guns N’Roses. Rejoignant Axl Rose en 1985, fondant alors le groupe cette même année, McKagan s’impose comme le pilier du groupe veillant inconsciemment à la « stabilité » de ce dernier, ou du moins ce qui s’en rapprochait. Impactant particulièrement l’histoire de la musique, Duff McKagan fût introduit avec l’ensemble du groupe au Rock N’Roll Hall Of Fame de Cleveland en 2012.
En dehors de Guns N’Roses, McKagan prend aussi part à différents projets artistiques, dont le supergroupe Velvet Revolver, Loaded, Neurotic Outsiders ou encore 10 Minute Warning. Durant les années 90, il effectue de nombreuses collaborations avec des artistes dont Iggy Pop (« Brick by Brick ») et Slash’s Snakepit (« Beggars and Hangers On »), le nouveau projet de Slash, avec qui il jouera sur scène lors d’un concert événement en 95 ou encore Izzy Stradlin. L’année suivante, il fonde Neurotic Outsiders avec qui il partira en tournée à travers les Etats-Unis.
2016 marquera pourtant son retour au sein de Guns N’Roses aux côtés d’Axl Rose et de Slash avec qui il fera une tournée des stades à travers le monde : le « Not In This Lifetime Tour ». En plus d’un projet d’album avec le groupe, McKagan poursuit la production de son troisième album solo « Tenderness », prévu pour mai 2019, où nous pourrons nous délecter de collaborations avec Shooter Jennings, The Waters ou encore The Suicide Horn Section.